摘要：藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱主要用以模擬環(huán)境氣候中溫度、濕度要素，廣泛應(yīng)用于制藥行業(yè)，為藥物制劑的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)及加速試驗(yàn)提供25℃、60%RH和40℃、75%RH的溫、濕度條件。試驗(yàn)箱的可靠與否直接影響到藥物制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)。本文從計(jì)量測試的角度著力探討試驗(yàn)箱可靠性的測試方法。

藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱

引言

藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱(以下簡稱試驗(yàn)箱)為藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)、加速試驗(yàn)提供特定的溫濕度環(huán)境。箱體內(nèi)部儲存了大批待試驗(yàn)的藥品樣本，箱體內(nèi)部的溫濕度環(huán)境需達(dá)到指定的技術(shù)指標(biāo)方可進(jìn)行試驗(yàn)，其均勻度波動度等技術(shù)指標(biāo)有待質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督部門的權(quán)威測試。

1、試驗(yàn)箱的工作原理及技術(shù)指標(biāo)

試驗(yàn)箱釆用電加熱器作為熱源，并配備制冷壓縮機(jī)用以調(diào)控溫度，采用電熱蒸氣式加濕器(選用純凈水或蒸餾水供水)及制冷除濕設(shè)備調(diào)控濕度。大部分試驗(yàn)箱能提供15℃-65℃的溫度控制范圍及20%RH~95%RH的濕度控制范圍。就藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)而言藥品穩(wěn)定試驗(yàn)箱有效空間內(nèi)各點(diǎn)與設(shè)定試驗(yàn)溫度偏差應(yīng)小于±2℃，濕度偏差應(yīng)小于±5%RH。

2、試驗(yàn)箱的溫度、濕度測試方法

參照《JF1101-2003環(huán)境試驗(yàn)設(shè)備溫度、濕度校準(zhǔn)規(guī)范》，并結(jié)合“2010CMP-中國藥典穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”，制定測試方法如下：

2.1測試項(xiàng)目

測試項(xiàng)目主要涉及試驗(yàn)箱體空載及滿載條件下，溫度濕度的偏差、均勻度和波動度。下面分別對測試項(xiàng)目做一簡單描述。

偏差：試驗(yàn)箱中心點(diǎn)n次測量的平均值與設(shè)備顯示溫度(相對濕度)平均值之差。

均勻度：試驗(yàn)箱在穩(wěn)定狀態(tài)下，n次測試中實(shí)測最高溫度(相對濕度)與最低溫度(相對濕度)之差的算數(shù)平均值。

波動度：試驗(yàn)箱在穩(wěn)定狀態(tài)下，箱體中心點(diǎn)溫度(相對濕度)隨時(shí)間的變化量，即中心點(diǎn)在n次測量中最高溫度(相對濕度)與最低溫度(相對濕度)之差的一半，并冠以“±”號。

2.2測試時(shí)長及采樣周期

《JF1101-2003環(huán)境試驗(yàn)設(shè)備溫度、濕度校準(zhǔn)規(guī)范》(以下簡稱校準(zhǔn)規(guī)范)中規(guī)定測試時(shí)長為30min，每2min記錄一次測試數(shù)據(jù)?？紤]到試驗(yàn)箱內(nèi)藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)周期較長，最短周期也為六個(gè)月，短短30mn不足以考證試驗(yàn)箱的穩(wěn)定性指標(biāo)，24h的測試時(shí)長在實(shí)際的測試工作中更能發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)箱穩(wěn)定性方面的一些問題，而這些問題在3mn的測試中根本顯現(xiàn)不出來。我們還進(jìn)行過長達(dá)72h的連續(xù)測試，其測試結(jié)果與24h的測試結(jié)果幾乎一致。因此，我們將測試時(shí)長設(shè)定為為空載滿載各24h(當(dāng)制藥企業(yè)確有需求時(shí)也可適當(dāng)再延長)，記錄間隔仍釆納校準(zhǔn)規(guī)范中提及的2min。

2.3測試用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備的選取

校準(zhǔn)規(guī)范中要求溫度測量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由溫度傳感器(通常用四線制鉑熱電阻)和顯示儀表組成時(shí)間常數(shù)小于15s濕度測量標(biāo)準(zhǔn)可選用數(shù)字通風(fēng)干濕表和氣壓表數(shù)字濕度計(jì)和干、濕球溫度計(jì)。考慮到試驗(yàn)箱體一般容積較小，有些標(biāo)準(zhǔn)器具難以在箱體內(nèi)布點(diǎn)測試，為此我們選取經(jīng)國家氣象計(jì)量站測試的多路高精度溫濕度巡檢儀，其擴(kuò)展不確定度：溫度：0.3℃(k=2)，濕度：1.5%RH(k=2)。該儀器所用傳感器為溫濕度一體設(shè)計(jì)，小巧輕便、精度髙，最多可14路傳感器同時(shí)釆集，采集器能按指定時(shí)間間隔進(jìn)行采樣并對釆樣結(jié)果存儲，滿足對試驗(yàn)箱進(jìn)行測試的需求。

2.4被測試溫、濕度點(diǎn)的選擇

溫、濕度點(diǎn)的選擇主要根據(jù)用戶需求。一般藥物制劑的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)為25℃，60%RH；加速試驗(yàn)為40℃，75%RH。

2.5試驗(yàn)箱內(nèi)測試點(diǎn)的位置及數(shù)量

試驗(yàn)箱的體積較小，一般均小于2m³，按校準(zhǔn)規(guī)范中要求，設(shè)備容積小于2m³時(shí)，溫度測試點(diǎn)為9個(gè)，濕度測試點(diǎn)為3個(gè)。考慮到我們選用的測試標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備為溫濕度同時(shí)采集，此處我們選擇溫度濕度測點(diǎn)均為9個(gè)，分布于試驗(yàn)箱的上中下三層，測點(diǎn)位置如圖1所示。

圖1

3、測試結(jié)果的數(shù)據(jù)處理

3.1溫度偏差計(jì)算

?t_d=t_d-t_o

式中：△t_d---溫度偏差，℃；

t_o---中心點(diǎn)n次測量的平均值，℃；

t_d---試驗(yàn)箱體顯示溫度平均值，℃。

3.2溫度均勻度計(jì)算

?t_u=∑（t_imax-t_imin/n）

式中：?t_u---溫度均勻度，℃；

n---測量次數(shù)

t_imax---各測試點(diǎn)在第次測得的最高溫度，℃；

t_imin---各測試點(diǎn)在第讠次測得的最低溫度，℃。

3.3溫度波動度計(jì)算

?t_f=±（t_omax-t_omin/2）

式中：?t_f---溫度波動度，℃

t_omax---中心點(diǎn)n次測量中的最高溫度，℃;

t_omin---中心點(diǎn)n次測量中的最低溫度，℃。

3.4相對濕度偏差計(jì)算

?h_d=h_d-h_o

式中：?h_d---濕度偏差，%RH；

h_o---中心點(diǎn)n次測量的平均值，%RH；

h_d---試驗(yàn)箱體顯示濕度平均值，%RH

3.5相對濕度均勻度計(jì)算

?h_u=∑（h_imax-h_imin/n）

式中：?h_u---濕度均勻度，%RH；

n---測量次數(shù)；

h_imax---各測試點(diǎn)在第i次測得的最高濕度，%FH；

h_imin---各測試點(diǎn)在第i次測得的最低濕度，%RH。

3.6相對濕度波動度計(jì)算

?h_f=±（h_omax-h_omin/2）

式中：?h_f---濕度波動度，%H；

h_omax---中心點(diǎn)n次測量中濕度的最高值，%RH；

h_omin---中心點(diǎn)n次測量中濕度的最低值，%RH。

4、測試結(jié)果的出具

測試結(jié)果的內(nèi)容應(yīng)包含偏差、波動度、均勻度的計(jì)算結(jié)果，并對測試用標(biāo)準(zhǔn)器具加以闡述，證明其測試結(jié)果真實(shí)可信。測試數(shù)據(jù)的計(jì)算結(jié)果供制藥企業(yè)參考，以便更好的開展藥物制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)。

5、結(jié)語

試驗(yàn)箱在出廠時(shí)已由廠家測試合格，但隨著試驗(yàn)箱的長期連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，調(diào)溫控濕裝備性能下降，有些甚至不能滿足試驗(yàn)所需環(huán)境條件，需定期對箱體整體性能做出測試評估。此外，試驗(yàn)箱在空載時(shí)較易達(dá)到藥物制劑穩(wěn)定性條件，但在滿載時(shí)受到負(fù)載的影響，試驗(yàn)箱的調(diào)溫控濕能力明顯下降，甚至超出試驗(yàn)所需溫濕度條件范圍，此種情況下要及時(shí)與廠家聯(lián)系維修，并于維修后再次進(jìn)行試驗(yàn)箱的性能測試。